自1898年Paul首次报道再生障碍性贫血（再障）以来，人们经过100余年探索，已逐步加深了对该病发病机理的认识。目前认为，再障（aplastic anemia,AA）是一种骨髓造血的功能过度抑制性疾病，其病理机制呈高度异质性，不同的患者有不同的发病机制。多年来热点一直在造血干细胞、微环境及免疫系统上。从长远看，对再障患者的治疗应根据其不同的病理机制分型选择不同的治疗方案。现就近年来关于再障发病机制及临床治疗研究进展简述如下。
1 AA与造血干细胞增殖缺陷
近年来国内外学者研究认为造血干细胞增殖缺陷是再障的主要致病因素。贾志凌等通过对138例AA病人发病机制的实验研究发现，11例为造血干细胞缺损所致，加之干细胞缺损伴细胞免疫异常及造血干细胞缺损伴体液免疫异常者18例，干细胞缺损占93.5%，而造血微环境异常者仅6.67%.Novitz等通过对16例AA病人及7例正常志愿者的骨髓基质细胞长期培养及应用免疫磁珠法分离CD34阳性细胞的研究发现,AA病人的骨髓基质机制的研究已获突破性发展。近年来研究发现细胞免疫紊乱参与再障的发病，认为再障患者外周血T细胞亚群失衡，且异常激活的CD8细胞能抑制造血，具作用与其直接损害造血干细胞及CD8介导的造血因子失调有关。
2.1 AA与活化的细胞毒性T细胞有关 AA骨髓造血功能衰竭主要与活化的细胞毒T细胞（CTL）有关，CTL的活化与增殖主要局限于骨髓之靶器官。AA活化的CTL体外表现出明显的造血抑制活性，可分泌多种造血负调控因子，如畸变的干扰素（aberrant INF-α），肿瘤坏死因子α、β（TNF-α、β）及淋巴毒素α（LT-α）等，其中以INF-α及INF-α体外造血抑制效应最为显著。INF-α及INF-α体内外造血抑制作用可能是通过以下诸多途径进行的。
2.1.1 INF-α上调多种细胞受体（如IL-2R）的表达，导致多克隆T细胞扩增；T细胞功能失调，激活的T细胞分泌过量的IL-2造血调控因子，另外Th细胞产生的IL-2R存在于多种造血细胞的表面，是IL-2发挥生物作用的物质基础，因而导致骨髓造血抑制。有文献报道，CAA患者血清白介素2受体（sIL-2R）无明显异常，不能确定Sil-2R在CAA中是否发挥其造血抑制作用；而SAA患者血清中sIL-2R水平明显高于正常，可以确定sIL-2R在SAA发挥了造血抑制作用。国内文献报道，体外实验证明环孢素A能抑制激活的淋巴细胞分泌IL-2，阻断sIL-2R的诱导作用，血清sIL-2R增高明显者，选用免疫抑制剂环孢素A能取得满意效果，如SAA。
2.1.2 AA患者体内高水平的INF-γ及TNF-α可诱导其CD34+细胞上Fas抗原的表达增加，通过Fas抗原配体来启动凋亡过程，凋亡过程一旦启动，既使去除始动的因素，仍可继续发生。这意味着预防造血细胞凋亡更重要。推测再障患者淋巴细胞通过直接接触或分泌某些可溶性因子介导骨髓细胞凋亡。有实验研究表明，此过程中的造血抑制活性存在于血清中的IgG片段中，即血清存在的抑制性物质为IgG。患者血清IgG片段促进凋的机制尚不清楚。通过双色流式细胞仪分析，证实了患者血清IgG可特殊性吸附于正常人CD34+细胞表面，因此推测其促进CD34+细胞凋亡的作用可能与促进细胞表面分子交联，进而转导凋亡信号有关。一般认为细胞凋亡是一种基因指导下的程序性死亡，用抗凋亡基因（如bcl-2）干预造血干细胞凋亡的过程可能开辟造血衰竭基因治疗的新篇章。另外刘红等报道，2例重型再生障碍性贫血患者血清IgG片段均可加速CD34+细胞凋亡的作用，使用甲基泼尼松龙治疗，结果显示患者血清IgG片段的造血抑制作用与促进CD34+细胞凋亡的作用消失，提示甲基泼尼龙可能是治疗此类患者的最佳选择。
2.1.3 INF-γ还能强烈诱导某些细胞内基因（如——氧化氮合成酶基因）表达，通过促进一氧化氮合成及释放来发挥其造血抑制作用。
此外，AA活化的CTL体内可通过细胞间直接作用来杀伤其造血细胞。
2.2 AA与多种细胞因子分泌紊乱
2.2.1 AA与G-CSF 关于再障患者体内G-CSF水平报道不一。有实验研究表现，再障患者体内缺乏G-CSF。相关分析实现G-CSF与CD4亚群及CD4/CD8呈正相关，而与INFα呈负相关。而在SAA患者中，G-CSF的作用较为明确。临床研究表明，免疫抑制剂佐以造血细胞因子（包括G-CSFak GM-CSF、Epo等）治疗，可以有效地提高SAA的疗效。是否与SAA患者体内缺乏造血细胞因子有关？其机制至今不甚明确。有实验研究表明，患者血清中造血细胞因子的水平能与SAA-I的发病机制有关，血清中G-CSF正常的SAA-I患者有可能是由于某种原因损伤微环境为主，而造血干细胞末被损伤或损伤程度较轻，因此使用免疫抑制剂治疗后易于使造血恢复，故治疗所需疗程较短，疗效好；而血清中G-CSF水平增高的患者可能主要与造血干细胞受损有关，而造血微环境损伤轻微或未被损伤，尚能代偿性分泌大量的促进造血所需的造血细胞因子。因此，此类患者恢复造血缓慢，治疗疗程长，且随造血功能的逐渐恢复，所需造血细胞因子的量逐渐减少，故体内G-CSF水平逐渐降致正常，但确切机制尚进一步研究。因此，检测SAA患者G-CSF水平有助于判断患者的病情及其预后。
2.2.2 AA与IL-6 有实验研究表明再障患者IL-6水平增高，推测其原因有：（1）再障患者造血功能低下，机体代偿性分泌IL-6以促进造血；（2）患者CD8细胞激活，使分泌TNF、INF增高，有间接刺激IL-6分泌的作用。相关分析发现IL-6与再障患者外周血白细胞数及CD4细胞呈负相关，揭示出IL-6的变化与再障的细胞免疫异常及造血抑制相联系，并反映细胞因子网络失调在再障发病中所起作用的复杂性。
2.2.3 AA与IL-8 IL-8是细胞趋化因子家族的成员之一。近年来研究发现，IL-8又是造血功能相关，也证实再障发病中感染性因素的参与，以及异常的T细胞影响IL-8分泌。有研究表明，再障患者IL-8水平明显高于正常对照组，其中SAA患者IL-8水平升高更为显著，其原因可能是患者细胞及体液免疫低下，极易合并感染而导致IL-8水平升高；另一方面，有研究表明，再障患者体内异常增高及活化的免疫效应细胞，对骨髓造血祖细胞的直接或间接损伤是导致再障发生的重要机制，故IL-8水平上升可能与免疫活性细胞对骨髓造血系统的非炎症性损伤相关。但是由于IL-8对体内外造血祖细胞增殖的负调节作用，再障患者体内显著升高的IL-8很可能同时或进一步加重了对再障骨髓造血功能抑制的病理过程。研究再障患者IL-8表达，对于其发病机制探讨及指导治疗具有重要意义。
总之，近年来大量临床及实验室的资料表明，免疫功能障碍及细胞因子分泌紊乱参与再障发病。对于免疫异常型再障应予以免疫调节。（1）既往临床研究证实，雄性激素治疗CAA疗效肯定，其中丙酸睾丸酮及力龙治疗CAA的有效率分别为44.0%及59.5%；（2）另外据报道，采用PHA辅以654-2、康力龙治疗再障性贫血总有效率（90.0%）比单用雄性激素（56.1%）大大提高，治疗急性型再障的有效率更高（80%），且未发生过敏致死现象。此法简便、经济、安全、疗效好，适合于基层医院广泛应用。（3）作为特异性免疫抑制剂，环孢毒素A（CsA）无论单用或与其它免疫抑制剂联合应用，其治疗AA疗效确切性已获公认。自1984年Finlay首次报道应用CsA治疗SAA获得成功至今，CsA已广泛应用于各种不同类型AA的治疗。CsA治疗AA的确切机制尚未完全明了，研究结果表现，CsA可通过阻断IL-2R来预防CTL的活化；CsA还能抑制活化的CTL分泌过量IL-2及INF-γ。我们汇总国内外有关应用CsA治疗368例再障的报道，其总有效率为57%，基中SAA为60%，CAA为59%，纯红再障（PRCA）为48%。单用CsA有效率为51%，与一种或两种药物（雄激素ATG、rhG、esF及Epo等）合用为53%，与三种或以上药物合用为69%。（4）有文献报道，长效睾丸酮（TLD）合并环孢霉素A治疗CAA。在国外已作为一线药物广泛应用于CAA的治疗。TLD+CsA治疗CAA疗效高于单用TLD组更为良好、迅速，少数可完全恢复正常。提示适宜的促造血药物联合免疫抑制治疗可望彻底治愈本病。初步临床研究结果表示TLD+CsA是治疗CAA颇有前途的治疗方案，为CAA一线治疗手段。
3 AA与骨髓微环境损伤
骨髓微环境损伤是AA发病机制之一。同时再障骨髓微环境的紊乱可诱使造血干细胞某些抗原（如Fas）表达发生改变，使造血干细胞易发生凋亡，而参与再障发生。有实验研究表明，川芎嗪能促进再障小鼠骨髓微血管的修复，增加对骨髓的供氧，促进骨髓造血基质细胞生长及其粘附功能。造血基质细胞应该是能粘附造血干细胞并直接支持其增殖分化形成造血岛的基质细胞。川芎嗪通过改善骨髓微环境而使骨髓造血细胞增生。在AA的常规治疗中，同时应用川芎嗪治疗，通过改善 骨髓微循环，有利骨髓造血功能的恢复。
综上所述，AA理复杂，目前尚未完全明了，治疗十分棘手，公认的骨髓移植疗法生存率为75%，但受到供体和其它因素的限制，开展有一定难度，因而针对不同的病因及发病机制进行个体化治疗具有重要意义。如干细胞缺损型应予骨髓或外周血或脐血干细胞移植；免疫缺陷型应予纠正免疫缺陷等治疗，再障作为一种造血负调控亢进“模型”，是一种危害性极大的血液病。目前，关于再障的发病机制尚有许多不明确的方面，临床治疗并不理想，亟待进一步深入研究。 |
|
【 
【 
